背景

尽管先前已证明特定干预措施对ARDS患者有益，但这些干预措施的使用不一致，患者死亡率仍然很高。中心治疗实践可变性对ARDS死亡率的影响仍然未知。

研究问题

在美国，治疗变异性对中重度ARDS患者死亡率的影响是什么？

研究设计和方法

我们对10月1日期间在美国29家中心入院的ARDS、PaO2/FiO2比率≤、PEEP≥5cmH2O的机械通气成人进行了一项多中心、观察性队列研究年和年4月30日。主要结果是28天住院死亡率。还评估了呼吸机治疗、辅助治疗使用和死亡率的中心差异。

结果

共招募了2,名患者。中值基线PaO2/FiO2比率为（四分位距，78.0-.0）。住院28天死亡率为40.7%。最初坚持肺保护性通气（LPV；潮气量，≤6.5mL/kg预计体重；平台压，或当不可用时，吸气峰压，≤30mmH2O)为31.4%且各中心之间存在差异(0%-65%)，辅助治疗的使用率(27.1%-96.4%)、使用的方法（神经肌肉阻滞、俯卧位、全身性类固醇、肺血管扩张剂和体外支持）也是如此)和死亡率(16.7%-73.3%)。中心标准化死亡率(SMR)是使用基线患者水平特征计算得出的预期死亡率，范围为0.33至1.98。在探索的治疗水平因素中，只有中心坚持早期LPV与SMR相关。

解释

ARDS治疗存在显著的中心差异，这表明存在进一步改善ARDS结果的机会。早期坚持LPV与较低的中心死亡率相关，并且可能是整体治疗过程质量的替代指标。未来的合作需要确定影响中心级结果的其他治疗级因素。

ARDS是一种潜在的致命疾病，其特征是急性低氧血症和双侧放射学浸润，据报道死亡率为36%至47%。ARDS的具体干预措施，包括肺保护性通气(LPV)和俯卧位以前在临床试验中被证明可以提高生存率，但仍未得到充分利用。同时，疗效和潜力不明的治疗方法，包括神经肌肉阻滞剂，体外膜肺氧合，类固醇，和肺血管扩张剂，继续在ARDS的治疗中使用。先前描述了采用不同做法治疗ARDS患者的地区差异。最近，出现了关于COVID-19相关ARDS治疗方法差异很大的报道。由于ARDS流行病学报告的复杂性，目前还不清楚，如果ARDS死亡率随时间的变化，ARDS治疗中潜在的异质性对患者结果的影响仍然未知。

为了了解与美国中重度ARDS死亡率相关的患者和中心水平的治疗因素，我们在美国各机构进行了一项多中心观察性研究。检查了治疗实践的中心变异性，以及这种变异性与患者结果的关联。我们假设中心治疗实践与风险调整后的28天住院死亡率相关。

方法

研究设计和设置

严重ARDS：生成证据研究是一项多中心观察性队列研究，于年10月1日至年4月30日在美国29医院中心的个ICU中进行。每个中心都获得了审查委员会的批准，并免除了知情同意的要求。研究主要研究者负责确保数据的完整性和有效性，并负责审查患者是否符合研究标准。可在电子附录1中查看合作中心列表。

参与者和研究设计

所有患者连续18岁以上的老年人谁是在参与的ICU接受有创机械通气患者随访5天为ARDS的柏林标准的发展和PaO2/FiO2比≤mmHg后从纳入之日起收集了3天的数据，并对患者进行了28天的随访或直至出院，以先发生者为准。没有应用排除标准。研究第1天被定义为患者符合入组标准的第一天。如果患者是直接入院的，医院医院（如果医院）满足纳入标准。最初的6个月研究期又延长了1个月，以捕捉临床现场季节性呼吸道疾病的持续表现。主要结果是28天住院死亡率。还评估了呼吸机治疗、辅助治疗使用和死亡率的中心差异。

数据采集

收集了基础人口统计学变量、ARDS危险因素、动脉血气(ABG)分析、机械呼吸机设置和序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。还收集了有创机械通气的前3天和任何辅助治疗开始时的呼吸机数据和呼吸参数。d1遵守LPV的测定需要两个记录潮气量（V?）≤6.5ml/kg的预测体重（PBW）的机械通气和平台压≤30mmHg2情况下，没有记录平台压，该VT6.5mL/kgPBW和吸气峰压≤30cmH2O被认为是LPV。医院开始辅助治疗的病例，收集辅助治疗的第一天数据。收集的结果数据包括住院死亡率、机械通气解放、ICU出院、第28天出院和第7天SOFA评分。假设在研究第28天之前出院的患者生存率。此外，还记录了主动撤回维持生命措施的图表中是否存在证据。

数据来源来自每个机构的电子健康记录。在某些情况下（四个中心），在可行时以电子方式提取数据变量。数据被输入到位于杜克大学医学院防火墙后面的研究电子数据捕获数据库中。

现场调查员必须在最终确定个人条目之前回答电子病例报告表提出的任何问题。此外，所有条目都经过了异常值、潜在错误数据或缺失结果的筛选。现场调查人员无法核实或纠正的数据不包括在最终数据集中。

统计方法

我们使用分类变量的数字和百分比以及连续变量的平均值±SD或中位数（四分位距）总结了研究队列的基线特征、第1天呼吸机设置和28天结果。然后，我们通过总结单独和组合使用的疗法以及开始治疗的时间来探索各种辅助疗法的使用模式。

我们通过Kaplan-Meier曲线和对数秩检验探讨了早期LPV依从性与28天院内死亡率的主要结果之间的单变量关系。我们对28天院内死亡率使用多变量广义混合效应模型，基线变量为固定项，中心为随机效应，以研究哪些基线因素与我们的主要结局相关。模型调整项是先验固定的，包括以下内容：纳入PaO2/FiO2比率、第1天SOFA评分、年龄、性别、第1天VT6.5mL/kg、ARDS的危险因素和合并症。

为了在考虑患者层面因素的同时进一步探索各中心死亡率的变异性，我们推导出并比较了标准化死亡率(SMR)。给定中心的SMR计算为观察到的死亡率与预期死亡率之间的比率。由于此类患者人群不存在合适的标准人群，因此我们使用了多变量逻辑回归模型中预测死亡率概率的中心平均值，并针对上面列出的基线患者水平特征进行了调整，作为最佳近似值。使用Byar近似计算SMR95%CI。

我们通过按中心总结呼吸机设置、辅助治疗的使用和SMR，直观地和描述性地描述了中心的变异性。然后，我们通过视觉和Pearson相关性探讨了SMR与中心中位第1天VT、LPV依从率、PEEP和辅助治疗使用率之间的关系。使用SAS9.4版软件(SAS,Inc.)进行统计分析。所有P值都是双侧的，P0.05被认为具有统计学意义。

结果

基础特征

在接受筛查的27,名患者中，2,名（8.9%）被确定为中度至重度ARDS（图。1）。基线特征总结在表格1.平均年龄为56.9±16.3岁，其中58.6%为男性。第1天PaO2/FiO2比率的中位数为（四分位距，78-），ARDS发展的最常见危险因素是脓毒症(62.3%)和肺炎(62.5%)。64.5%的患者出现休克，定义为使用血管加压药。只有7.1%的患者同时参加了ARDS临床试验。中心特征在电子表1中给出。

呼吸机治疗

对于整个队列，平均第1天的VT为7mL/kgPBW（SD，1.5mL/kgPBW），56.3%的患者接受6.5mL/kgPBW的VT，21.7%接受8mL/公斤体重(表2）。在平均Vt(6.2-7.9mL/kgPBW)以及对LPV的初始依从率(0-65%)方面注意到中心之间存在显著差异（图2一个）。平均第1天PEEP为9.2cmH2O（SD，3.9cmH2O）。第1天平台压的总体测量率为49.6%，其中85%的记录值≤30mmH2O。当未记录平台压时，使用≤30cmH2O的峰值吸气压力来测量允许对剩余队列中90%的LPV依从性进行分类。该组对LPV的总体依从性为31.4%，其中超过一半的不依从性是由于使用了6.5mL/kgPBW的Vt值。第1天接受LPV的患者和未接受LPV的患者的特征相似，除了第1天的VT（7.6mL/kgPBWvs5.9mL/kgPBW；Cohensd，–1.49）、第1天峰值压力（32cmH2Ovs26cmH2O；Cohensd，–0.76)，第1天平台压力（24cmH2O对23cmH2O；Cohensd，–0.35）和峰值（1.68cm对1.73cm；Cohensd，0.42）（表2）。

辅助治疗的使用

57.5%的患者使用了辅助治疗。在接受辅助治疗的患者中，全身类固醇是最常用的（41.5%），其次是神经肌肉阻滞剂（27.4%）、肺血管扩张剂（11.7%）、俯卧位（5.8%）和体外膜肺氧合（4.5%）（表3）。辅助治疗最常联合使用，大多数是在ARDS发展之前或1天内开始的。虽然没有记录使用类固醇的指征，但71.8%的接受类固醇的患者也被注意到有需要使用血管加压药的休克，30.9%的免疫抑制被列为合并症。在辅助治疗的特定类型和使用率(27.1%-96.4%)中发现了显著的中心到中心差异。图2B)。在研究期间实施了29种不同的治疗组合，每个中心的频率不同。

患者结局

总体28天住院死亡率为40.7%，与中度ARDS患者相比，重度ARDS患者的死亡率更高（44.4%对36.0%；P0.，对数秩检验）。名患者(45.1%)存活出院，名患者(14.3%)在第28天仍住院（表2）。在出院的那些活着的人中，10.4%的人继续接受机械通气，而89.6%的人在出院时没有辅助呼吸。在仍住院的患者中，43.3%的患者继续接受机械通气。已知有24.7%的患者停止或限制了生命维持措施。在多变量广义混合效应模型中，发现与28天院内死亡率相关的基线因素是基线PaO2/FiO2比值、第1天SOFA评分、年龄和以下合并症：肝硬化、肝功能衰竭、转移癌和白血病（图3）。

中心死亡率

不同中心的死亡率差异很大，从16.7%到73.3%（图4）。对跨中心SMR的评估表明，在调整基线因素后，显著差异仍然存在(0.33-1.98)。图4B)。在中心水平，较高的SMR与第1天LPV的不依从性相关（Pearsonr=0.52；95%CI，0.19-0.74；P=0.，针对多重比较进行调整），但与任何其他个体治疗水平因素无关，包括平均第1天VT(r=0.27)、平均第1天PEEP(r=0.08)或辅助治疗使用率(r=–0.09)(图5）。任何特定辅助治疗的使用也与SMR没有很强的相关性（神经肌肉阻滞，r=0.09；俯卧位，r=0.28；类固醇，r=–0.28；PVD，r=0.21；体外膜氧合，r=0.16）(图1)。

中心级依从性与第1天LPV和SMR的主要比较假设LPV依从性对于在同一地点具有已知或未知依从性状态的患者是相似的。作为敏感性分析，我们检查了两种极端情况，一种是假设所有没有LPV依从性状态的患者都依从，另一种假设所有患者都不依从。我们发现，无论是否假设所有状态未知的患者都依从（r=0.38；95%CI，0.02-0.65；P=0.）或不依从（r=0.49；95%），第1天LPV依从性与SMR之间的关联仍然显著%CI，0.16-0.73；P=0.）。因此，所有检查的情况下，中心级第1天LPV依从性和SMR之间似乎存在关联。

讨论

据我们所知，严重ARDS：GeneratingEvidenceStudy是迄今为止报道的美国最大的中重度ARDS患者观察性队列研究。本研究的主要发现包括以下内容：(1)早期使用LPV和辅助治疗在中重度ARDS中存在广泛差异，早期肺保护策略的依从性有所改善但不完善；(2)中重度ARDS患者的死亡率变化很大；(3)中心级坚持早期LPV与较低的标准化死亡率相关；(4)其他特定治疗水平因素的变化对死亡率变化的影响尚不清楚。最近的COVID-19大流行凸显了机构之间治疗的差异，然而，正如我们的研究表明的那样，ARDS治疗的这些变化既不是COVID-19独有的，也不是新的。最终，中心特定风险调整后绩效的变化表明，仍然存在改善ARDS结果的真正机会。

在ARDS治疗实践中，LPV可能是最好的支持性措施，可提高生存率并且最近被提议作为ARDS患者治疗的中心级措施。尽管本队列中平均第1天VT(7mL/kgPBW)低于最近的多中心观察性研究(7.2-7.6mL/kgPBW)，初始LPV不依从率仍然很高。尽管中等诊断严重急性呼吸窘迫综合征，超过一半的患者接收的V?6.5ml/kg的PBW在第1天，和近四分之一接收V?8mL/kgPBW。与之前的研究一样，平台压力的测量不一致。

在中心层面对早期使用LPV的较高依从性与较低的SMR相关的发现表明，对LPV的依从性可能是整体治疗过程质量的替代指标。之前已经确定了许多影响LPV使用的临床医生层面的因素，包括对ARDS的认识不足以及医生对LPV的看法，表明不依从性确实可以纠正，因此是质量改进的目标。在ARDS的情况下，一种在治疗上具有相当大可变性的综合征，使用第1天LPV依从性作为衡量标准也可以作为质量评估和改进的实用起点。然而，这可能还不够，因为第1天的LPV可能无法反映患者住院期间呼吸机设置的后续过程。一项研究，探讨详述机械通气患者的电子健康记录的数据发现，尽管低的平均Vt在队列（6.8ml/kgPBW），40％的患者被暴露到V?8ml/kgPBW，和长期暴露于高Vt与死亡率增加有关。

关于辅助治疗，美国的总体使用模式与最近的国际队列相似，频繁使用全身类固醇（41.5%对19.4%）和神经肌肉阻滞剂（27.4%对25.6%），但使用率较低俯卧位（5.8%对7.9%），最清楚地证明对中度至重度ARDS有益的辅助治疗。虽然之前已经注意到ARDS中循证疗法的使用不足，已确定的组合数量和中心内使用率的变化意味着临床医生正在个体化治疗，而不是严格遵循机构ARDS治疗协议。临床医生层面的因素，例如特定方法的专业知识已经发现影响不同辅助疗法的使用，这表明它们的使用率可能是高度可变的。然而，系统级障碍的影响，例如人员配备比率和各种方法的可用性，仍然鲜为人知，需要进一步调查。

尽管中心特定风险调整后的表现的变化表明存在改善ARDS治疗的潜力，但关于如何继续优化这一脆弱患者群体的治疗仍存在许多问题。尽管发现中心级对早期LPV的依从性与SMR密切相关，但在任何个体辅助治疗中都没有发现这种相关性。尽管该队列中记录的现场实践模式的极端异质性可能使任何个体辅助治疗的影响难以评估，但另一种可能性是可能需要检查其他过程以指导机构绩效改进。呼吸机治疗其他方面的影响，例如PEEP的使用，也可能需要进一步评估。事实上，我们队列中的平均PEEP仅为9cmH2O，尽管较高的PEEP与中度至重度ARDS的死亡率降低相关。坚持先前发现的有益的支持性措施可能同样重要，如保守的液体管理、镇静和活动实践，以及可能具有挑战性的细节，如临床医生在床边的时间和呼吸机管理的专业知识。

在提出针对标准化治疗的具体、有意义的建议之前，显然需要进一步研究，但重要的是要注意，只有7%的患者参加了ARDS相关的临床试验。这一发现值得进一步检查，因为近80%医院，这表明此类试验确实可以进行。由于ARDS临床试验涉及对协议化治疗的依从性，因此低招募率可能是减少治疗中非治疗变异性的错失良机。但是，如果由于缺乏资格而没有招募大量患者，则可能需要重新评估临床试验结果的普遍性。

这项研究有几个优势。它拥有2,名患者，是迄今为止美国最大的中度至重度ARDS患者队列。之前的大型观察性研究包括来自不同国际卫生保健系统的ARDS患者队列，这限制了对美国人群的普遍性。由于普遍性是研究设计的一个重要考虑因素，我们纳入了一个全国性的临床中心组，并允许招募大量患者。学术中心和社区中心都有代表，还有各种ICU类型，包括内科、外科、心胸和混合病房。通过避开排除标准，与临床试验队列相比，我们能够更好地评估整个美国人群的特征、治疗和死亡率。协作网络的成功也说明了衡量和基准测试中心之间ARDS治疗的潜力。

这项研究有许多局限性。这项研究代表了COVID-19大流行之前的一个为期7个月的抽样框架，没有在每个中心重复测量的好处。尽管包括来自美国各地的大量不同的ICU，但通过DiscoveryNetwork进行的站点招募可医院在内的大多数中心的选择偏差，这些偏差可能无法真正反映全国分布。由于没有应用排除标准，我们的队列中包括了一些生命维持治疗受到限制或退出的患者(24.7%)。撤回维持生命的支持可能会受到患者先前意愿、家庭愿望或照顾患者的医生的影响，由此产生的局限性可能在呼吸机治疗和辅助治疗的选择中发挥作用。用于死亡率风险调整的变量的先验选择是基于与ARDS死亡率相关的既定风险因素，但可能仍然忽略了重要的未测量混杂因素，可能会掩盖患者水平分析中的发现。结果也在28天时被截断，因此住院时间较长的患者(14.3%)是未知的。同样，假设患者在第28天之前出院还活着是进一步的限制。此外，未评估基于系统的因素的影响，医院类型、ICU类型、人员配备模型和ARDS病例数。

解释

医院中重度ARDS患者的治疗和死亡率仍然存在很大差异。在中心级别早期坚持LPV与提高中心性能有关。中心特定的、风险调整的表现的差异表明，减少治疗中的非治疗变异和确定治疗优化的适当目标代表了降低ARDS死亡率的机会。需要进一步合作以了解特定治疗水平因素对ARDS死亡率的影响，了解COVID-19大流行带来的变化，并为临床治疗中的合理决策提供信息。

----Chest.Oct;(4):-.doi:10.1/j.chest..05..EpubJun4.