本文原载于《中华重症医学电子杂志》年第4期

自年首次提出急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）概念以后，经过一系列基础研究，人们对ARDS的病理生理机制有了进一步深入的认识，并开展一系列临床研究探讨能够降低ARDS患者病死率的方案，如ARDSnet研究证实小潮气量通气（6ml/kg）使病死率从40.0%下降至31.0%[1]。对3项临床研究的Meta分析表明高PEEP能降低中至重度ARDS患者病死率[2]。俯卧位通气使中至重度ARDS患者病死率绝对风险下降16.0%[3]。理论上，这些有益的治疗方法相对容易操作，不需要额外花费，也相对安全；然而，随着对ARDS力学和临床的深入理解，人们逐渐认识到ARDS的诊治仍存在很多问题，如对Berlin诊断标准的质疑、机械通气对ARDS患者的副损伤、目前确定的能改善ARDS患者预后的方法在临床的实施情况、改善ARDS患者预后的其他方法等[4]。尤其有创机械通气作为ARDS患者的基础治疗，目前在发挥其积极作用的同时，人们更多的意识到尽可能减少对患者的副损伤的重要性。

一、ARDS患者治疗面临的问题

首先，ARDS患者人群异质性大，可能同时存在多种疾病和能够导致肺炎症反应的因素，而且多数患者并非死于ARDS本身，因此很难单纯以病死率作为判断预后的指标[5]；第二，ARDS的北美呼吸病一欧洲危重病学会专家联席评审会议（American-EuropeanConsensusConference，AECC）标准特异性差，根据AECC标准诊断为ARDS的患者有一半并非为ARDS，从而导致研究效力受到质疑[6]。Berlin定义旨在改善AECC定义的缺陷，然而活检结果表明Berlin定义也不能明显改善诊断效能[7,8]。生物标志物联合临床指标可能用于ARDS诊断，区分出能够获益于某种特异性治疗的亚组人群，然而，由于相关研究样本量小，至今未能找到敏感性和特异性均很高的生物标记物；第三，ARDS的临床研究中发现，发病率和病死率地域差异大，也可能是导致临床研究效力差的原因[9,10,11]；最后，对介导肺损伤的分子机制仍不十分清楚，因此，没有针对ARDS致病机制的特异性治疗。

机械通气是ARDS患者的基础治疗。然而，随着有创机械通气的应用，人们逐渐意识到它对患者可能产生的副作用，尤其是呼吸机相关性肺损伤（ventilator-inducedlunginjury，VILI）。VILI包括压力伤、容积伤、萎陷伤及生物伤[12]。这个进步使机械通气在ARDS患者中的应用发生了很大变化。目前ARDS患者应用小潮气量通气和控制平台压30cmH2O（1cmH2O=0.kPa）可以减少VILI并改善存活率，但并不确定此两个阈值是否足以避免VILI[1]。CT扫描发现1/3重度ARDS患者即使采用6ml/kg小潮气量通气，仍然会发生肺泡过度牵张[13]。Hager等[14]证实平台压30cmH2O并不是非常安全的，在某些患者中更低的平台压可降低病死率。

除了VILI，有创机械通气可增加呼吸道感染的发生，如呼吸机相关性肺炎、增加镇静剂的使用、影响膈肌功能即呼吸机相关性膈肌功能障碍[15,16]。而且，有创机械通气增加ARDS患者的平均气道压，进而影响右心功能[17]。以上情况进一步增加并发症的发生和病死率，也限制了呼吸机的临床应用。

二、ARDS患者呼吸支持的手段

（一）无创通气

ARDS患者应用无创通气可以减少肺内分流与降低呼吸做功，但由于失败率高和可能延误气管插管的时间，目前仍然存在争议，有关无创通气在ARDS患者中应用的数据很少。在欧洲开展的一项前瞻性研究中，纳入3个ICU共例ARDS患者，探讨无创通气作为一线治疗在早期ARDS患者中的作用[18]。例患者无创通气作为首选的干预措施，54.0%的患者能够改善低氧血症防止再插管，减少呼吸机相关性肺炎的发生并降低病死率。疾病严重程度评分高、应用无创通气后氧合改善不明显是无创通气失败的独立危险因素。总体仅有16.5%的ARDS患者无创通气治疗成功，即使该中心无创通气经验丰富，但失败后气管插管的患者病死率仍高达54.0%，可能与延迟气管插管有关。

另一项对急性呼吸衰竭患者的观察性研究中，ARDS患者气管插管比率高于非ARDS患者（61.0%vs35.0%，P=0.）。中度ARDS的患者［（氧合指数mmHg），1mmHg=0.kPa］无创通气失败率低（45.0%vs74.0%，P=0.）。无创通气失败与恶性肿瘤、休克、中/重度ARDS、GCS评分低及无创通气开始时PEEP水平低有关。结果显示，无创通气只可以用于氧合指数mmHg的ARDS患者[19]。

无创通气鼻面罩漏气也可能是影响治疗效果的原因。Patel等[20]比较了ARDS患者鼻面罩和头罩进行无创通气的效果。头罩组需要气管插管的比率明显降低（18.2%vs61.5%，P0.），90d存活率高（65.9%vs43.6%，P=0.）。一方面由于鼻面罩严密性不如头罩，另一方面头罩气流直接到脸上通过三叉神经反射减轻呼吸困难，进而提高了对无创通气的耐受程度。虽然头罩在轻至中度ARDS、需要高浓度氧、低水平呼气末正压（positiveend-expiratorypressure，PEEP）、低水平驱动压的患者中有一席之地，但确定的适合人群和效果仍需要多中心研究验证。而且，除了安全性问题，头罩的潮气量监测由于其内在容积和材料顺应性等因素目前仍不确定。

虽然ARDS是无创通气失败需要气管插管的独立危险因素，但有调查发现仍有15.0%的ARDS患者把无创通气作为常规治疗[4,21]。有些学者认为ARDS患者无创通气1h后，氧合指数仍不能达到mmHg（氧合指数大于mmHg时肺内分流约35.0%[22]），应立即气管插管[18]。因此无创通气在ARDS患者中应用的效应有限，仅适用于轻-中度ARDS患者。无创通气在ARDS伴有休克、代谢性酸中毒、疾病严重程度评分高、严重缺氧（氧合指数mmHg）的患者中失败率高，此类患者要充分评估延迟气管插管的风险/效益比[23]。

（二）高流量鼻导管氧疗

高流量鼻导管氧疗（highflownasalcannula，HFNC）可以提供高流量、加温、加湿的氧疗，增加呼气末肺容积（end-expiratorylungvolume，EELV）、减少呼吸做功、增加二氧化碳清除与改善氧合[24]。除了以上优点，HFNC不需要鼻面罩与面部的接触，明显增加患者耐受性，有可能替代无创通气。在一项成人ARDS患者的观察性研究中（33.0%重度，29.0%中度），40.0%患者HFNC失败进行气管插管[25]。失败的原因包括低氧血症加重、血流动力学或神志恶化[25]。Frat等[26,27]比较了HFNC和无创通气治疗急性呼吸衰竭的效应，与标准氧疗比较，HFNC和无创通气均能明显改善氧合，HFNC耐受性好于无创通气，增加不使用呼吸机的时间，降低90d病死率。

目前，ARDS患者HFNC的适应征和监测指标与无创通气相似。对于轻度缺氧的患者，无创通气改善氧合效果更好，但HFNC耐受性更好，因此是否可能替代无创通气，仍需要进一步验证[28]。目前的研究结果不推荐中-重度ARDS患者（氧合指数mmHg）应用HFNC。

（三）肺保护性通气

ARDS患者由于严重缺氧通常预后不佳，单纯纠正缺氧并不足以降低病死率。目前临床研究的主要目标是达到足够氧合并尽可能减少VILI，金标准仍然是肺保护性通气策略，即小潮气量通气和控制平台压。0年，在ARDSnet肺保护性通气试验中，12ml/kg组与6ml/kg组相比早期逆转缺氧，但病死率高[1]。主要原因是大潮气量通气导致"正常充气"肺组织过度膨胀，发生气压伤和容积伤，进而引起生物伤，增加病死率[1,29]。通过限制呼吸机压力和容量可使ARDS患者病死率下降9%[1]。该研究结果得到后期Meta分析的验证[30]。但近年研究发现这种策略并不能对所有患者发挥保护作用[13,14]。限制潮气量6ml/kg和平台压30cmH2O对于某些重度ARDS患者并不足以减轻肺损伤。在重力依赖区域未充气肺组织面积大的患者，潮气量6ml/kg仍能导致过度充气并且增加肺炎症因子[13]。因此，此类患者潮气量应进一步减少至4ml/kg[1]。

目前肺保护性通气策略临床中并没有普遍应用，仅有41.0%的ARDS患者应用该策略，与不应用肺保护性通气患者相比，半依从者2年病死率降低4.0%，完全依从者降低7.8%[31]。然而，小潮气量通气并非没有风险，其带来的严重高碳酸血症和酸中毒可增加颅内压、抑制心肌收缩力、导致肺动脉高压及肾血流减少[32]。因此需要平衡小潮气量通气带来的益处和允许性高碳酸血症带来的危害[1,29]。

（四）肺复张和呼气末正压

开放肺的概念最初由Rotterdam提出，是一种通过增加气道压减少肺泡反复开放闭合形成的剪切力而维持EELV保持肺泡开放的方法。这是通过肺复张和应用足够水平的呼气末正压来对抗回缩力，并尽可能通过最小的压力防止肺过度膨胀的方法。

虽然有证据表明高PEEP对ARDS患者有积极作用[33]，然而近期3项随机研究（ALVEOLI、EXPRESS、LOVS）没有发现低PEEP和高PEEP对预后影响的差异[29,34,35]。亚组分析发现更严重的患者（氧合指数mmHg)，早期应用高PEEP，对于平台压不变和驱动压下降的患者，可以降低病死率[2,36]。2年有Meta分析纳入例患者，高PEEP在氧合指数mmHg的ARDS患者能够降低病死率，但在氧合指数~mmHg患者可能有害，提示轻度ARDS患者不宜应用高PEEP，ARDS患者驱动压是与病死率相关的独立指标[2,37]。PEEP增加伴有驱动压下降，提示呼吸系统顺应性得到改善，塌陷的肺组织重新开放，此类患者PEEP效应大，风险小。如PEEP增加伴有驱动压增加提示"正常通气"肺单位过度膨胀，进而增加EELV，因此会发生VILI，此类患者PEEP的效应很小，无法复张塌陷肺组织[38]。因此，高PEEP的潜在作用取决于患者的特异性因素和呼吸力学，仅对肺可复张性好的患者可明显减少开放和闭合的不良影响[39]。

几种方法可用于滴定PEEP，包括根据呼吸力学、CT、床旁超声等，其中最常用的是根据氧合/血氧饱和度（气体交换），此种方法设定的PEEP与疾病严重程度相关[40]。目前滴定PEEP的方法均需要进一步研究验证，"完美的PEEP"即能达到最佳氧合和顺应性，并减少VILI实际并不存在[41]。

（五）高频通气

20世纪80年代中期开始引用高频通气（highfrequencyoscillatoryventilation，HFOV）治疗重度ARDS新生儿。以后通过增加震荡的强度，HFOV开始用于成人ARDS患者[42]。早期研究表明HFOV降低ARDS患者病死率，但对照组均没有应用肺保护性通气策略，影响研究结果的价值[43]。近年OSCILLATE和OSCAR两项大样本多中心随机研究比较HFOV和传统肺保护通气的效应，结果早期HFOV没有积极效应，虽然两项研究均有局限性，但目前没有重度ARDS患者常规使用HFOV的证据[44,45]。HFOV平均气道压高，可能导致更严重的肺损伤和血流动力学不稳定，且镇静剂和肌松剂应用高，临床医师经验有限，目前HFOV只能用于对其他挽救治疗如神经肌肉阻断剂（neuromuscularblockers，NMBs）和俯卧位通气无反应的重度ARDS患者。

（六）体外膜肺氧合和二氧化碳清除

虽然小潮气量通气能改善预后，但有些重度ARDS患者仍然不能维持平台压低于30cmH2O，此类患者应用体外设备减少潮气量和降低气道压有助于减少VILI。年才有研究证实体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）能够降低病死率[46]。然而仅有1项CESAR随机研究比较了ECMO和标准治疗的效应[47]。该研究对象为单中心ARDS患者，ECMO组6个月存活率高（63.0%vs47.0%，P=0.），生存质量和其他指标相似。但干预组并非所有患者均应用ECMO，对照组仅有70.0%患者应用肺保护通气策略使研究结果受到质疑，因此无法得出ECMO存在优势的结论[46]。

有关ECMO治疗对ARDS患者长期预后的研究较少。Frenckner等[48]首次报道ECMO治疗后大部分ARDS患者CT扫描存在局限的纤维化，但呼吸功能测试仍在正常范围。对ECMO存活的ARDS患者6个月随访发现，患者持续存在生理和情感的问题，如焦虑（34.0%）、抑郁（25.0%）及创伤后应激综合征（16.0%）。36.0%患者存在劳累性呼吸困难，30.0%患者在17个月时仍接受呼吸治疗[49]。理论上ECMO可以使肺休息，随着ECMO技术的改善和重度ARDS患者的增多，ECMO应用明显增加。目前ECMO可以作为重度ARDS患者的挽救治疗，但需要严格筛选可逆性疾病且没有严重并发症的患者。

重度ARDS患者应用一种损伤小的二氧化碳清除模式即体外二氧化碳清除（extracorporealcarbondioxideremoval，ECCO2R），特点是血流速度小，导管管径细，肝素用量小。ECCO2R虽然流速低改善氧合作用小，但可以发挥肺保护作用[50]。有研究认为ECCO2R联合小潮气量通气不能明显减少住ICU时间或住院时间，但后期分析表明可以缩短重度ARDS患者（氧合指数mmHg）机械通气时间[51]。因此，目前这种方法有前景但仍需要进一步验证。

（七）俯卧位通气

自年就有研究发现俯卧位通气对ARDS患者的效应，并证实俯卧位通气可改善氧合、减少呼吸机相关性肺炎的发生、降低重度ARDS患者病死率（下降10.0%），然而对非重度ARDS患者的病死率无影响[52,53]。至今，仅有一项随机对照研究（randomisedcontrolledtrial，RCT）探讨俯卧位通气对病死率的影响，即重度ARDS患者（FiO2≥0.6及PEEP≥5cmH2O时氧合指数mmHg）每天连续俯卧位16h，病死率相对风险下降50.0%，没有严重并发症[3]。近期有两项Meta分析显示16h/d俯卧位通气联合小潮气通气降低全因病死率，尤其对于重度ARDS患者[54,55]。ARDS患者ECMO过程中俯卧位通气24h大部分患者氧合明显改善，呼吸系统顺应性增加，未发生严重并发症[56]。俯卧位通气可减少其他挽救治疗的应用，如ECMO、HFOV等[57]。

俯卧位通气开始时间、翻转间期和俯卧位的位置仍然存在争议。目前数据表明早期俯卧位通气常作为顽固性低氧血症的挽救治疗，但其存在压力性溃疡、面部水肿、气管插管阻塞、胸引管打折等并发症，因此需要衡量俯卧位通气的风险效益比，并要在有经验的中心有计划的实行[58]。

（八）神经肌肉阻断剂

25.0%~55.0%的ARDS患者常规应用NMBs[2,29,34]。中-重度ARDS患者早期应用NMBs改善氧合和预后[59]。其机制并不十分清楚，可能的机制包括通过降低跨肺压减少VILI、改善人机不协调、减少呼吸肌耗氧、减轻肺和全身炎症反应[60]。在大多数重度ARDS患者急性期，应用NMBs和俯卧位通气或两者联合可改善患者预后。NMBs更常用于接受非传统治疗方法如HFOV或俯卧位通气的ARDS患者[60]。应用NMBs主要担心ICU获得性肌无力，但研究证实短期应用NMBs无明显影响。因此，NMBs可以早期和短期用于重度ARDS患者。

三、其他治疗模式

近年有研究探讨在分子通路上针对特定的目标药物靶向治疗避免ARDS患者使用机械通气。Imai等[61]证实TLR4-TRIF-TRAF6先天性免疫信号是机体在化学制剂、H5N1禽流感或非典型肺炎时增加ARDS易感性和严重程度的关键通路。特异性抑制TRIF、而不是TLR4，能够调节两个不同的先天性免疫途径，从而有效减少ARDS发生，并不影响MyD88依赖的免疫功能。一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的临床研究表明TAK-（TLR4特异性抑制剂）治疗脓毒症相关呼吸和循环衰竭患者，降低病死率，减少血管活性药和呼吸机使用时间。另一个重要进展是p38MAPK通过调节细胞应激和中性粒细胞募集参与ALI的发生[62]。一项Ⅱa期临床研究探讨ARDS的高危患者应用特异性p38MAPK抑制剂的抗炎作用，有效性和安全性。

间充质干细胞在调节ALI/ARDS病理生理机制中的作用也在接受临床检验。文献［63］表明，气道内注入间充质干细胞可明显降低内毒素作用、小鼠肺损伤评分和病死率。此外，超过25种基因多形态与ARDS的发生有关[64]。依赖病毒载体把基因或小核苷酸序列转运到细胞核可能达到目标治疗的目的[65]。虽然临床前研究结果尚可，但临床引用仍存在多重阻碍。

综上所述，ARDS发病率和病死率高，过去20年ARDS的治疗发生了巨大变化，主要的进步是肺保护性通气。最佳PEEP的选择仍需要进一步研究，目前比较接受的是在重度ARDS肺可复张性好的患者中应用更高水平PEEP。驱动压是预测和影响预后的主要指标，目前研究支持降低驱动压，但仍需进一步研究验证。重度ARDS患者早期应用NMBs和延长俯卧位通气时间得到支持。重度ARDS患者常规应用HFOV并未发现积极效应，其是否能够作为挽救治疗亦需要进一步评价。极重度ARDS患者可以转运到特定医疗中心应用ECMO，但仍需要进一步研究探讨ECMO和ECCO2R在重度ARDS患者中的作用。轻-中度ARDS患者可早期应用无创通气或HFNC。由于ARDS的特点是疾病特异性大和病程存在不同的分期，因此一种治疗方案不可能适用于所有ARDS患者，了解疾病的严重程度和过程是个体化治疗的基础。虽然替代有创机械通气的策略没有确定的方案，但目前ARDS治疗方法取得了大幅度进步。

参考文献略

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