目的:调查补液第1小时内使用血管加压药是否影响感染性休克患者的死亡率和器官功能障碍。

设计:前瞻性，多中心，观察性研究

背景:韩国16医院。

患者:根据液体复苏的第1小时是否使用血管加压药将名感染性休克患者分为早期组和延迟组。早期组患者(n=)与延迟组患者(n=)倾向1:1匹配。

干预:无

测量和主要结果:早期组从补液到开始使用血管加压药的时间中位数（0.3小时）早于延迟组（2.3小时）。两组6小时内的补液量无显著差异(33.2vs35.9mL/kg)。早期组ICU内第3天SOFA评分和乳酸水平显著高于延迟组(SOFA,9.2vs7.7;乳酸,2.8vs1.7mmol/L).多参数COX回归分析中,早期使用血管加压药与28天死亡风险增加相关(风险比,1.83;95%，置信区间,1.26–2.65)。

结论:感染性休克患者补液第1小时内使用血管加压药与更高的28天死亡率相关。

关键词:死亡率；器官功能障碍；脓毒症；血管加压药

积极的容量复苏是感染性休克初期的一项重要治疗，且有强有力的证据支持早期及时液体治疗。不同于液体管理，血管加压药的使用时机问题尚未被充分解决。近期指南介绍，液体治疗的第1小时内使用血管加压药并不足以达到血流动力学目标。然而补液和血管加压药的最佳时机仍缺乏证据，指南也并不明确。因此，许多医师仍然在完成液体复苏后或确定没有容量反应性后才开始使用血管加压药。

最近的一些研究建议早期使用血管加压药，甚至早于补液。积极使用血管加压药可能有助于更快达到初始目标平均动脉压，降低容量过负荷风险。然而，从传统的观点来看，过早使用血管加压药可能会掩盖血流动力学状态并且干扰液体复苏。此举可能会在绝对或相对低血容量时使组织灌注恶化。

以此之见，血管加压药的使用必须在适当补液之后。然而，适量液体可以依据容量反应性调整，足量液体却很难明确定义。

此外，临床实践中评估容量反应性具有局限性，因此，本研究重点在于，临床实践中初始补液后使用血管加压药的时机。依据感染性休克患者是否在初始补液1小时内使用血管加压药，对两者之间器官功能及临床结局的差异进行调查研究。

材料和方法

研究人群

年9月至年2月纳入韩国脓毒症联盟的国家多中心注册处符合脓毒症和感染性休克诊断标准（Sepsis-3）的≥19岁的成人患者。承担脓毒症集束化治疗教学项目的韩国16医院参与了本项研究。其中11家医院(68.8%)有快速反应团队在运转。主要机构(医院)的一名员工进行定期审核，以核实报告数据的质量。医院机构审查委员会的批准，包括医院机构审查委员会。由于无干预的标准治疗观察性研究风险极低，无需知情同意。

数据收集

连续筛选所有在研究期间入住普通病房或急诊科的19岁及以上的患者。脓毒症诊断标准：由可疑或明确感染导致的SOFA评分≥2分。感染性休克的特点是容量复苏后仍需血管加压药维持平均动脉压≥65mmhg且血清乳酸大于2mmol/L。所有患者随访至死亡或出院。每个参与中心的研究协调员使用电子病例报告表格前瞻性地收集以下信息:人口资料，包括年龄和性别;合并症和疾病严重程度(SOFA评分、血流动力学和实验室变量基线水平);感染来源和类型(医院获得性);多重耐药病原菌培养阳性的患者;治疗数据，如接诊到初始补液的时间间隔，经验性抗生素治疗的恰当性;入住ICU、资源使用和预后，包括入住ICU和28天死亡率。

在患者入住ICU时以及在ICU发生任何医疗事件时，评估其简易急性生理学评分3(SAPS3)，“0时”被定义为急诊患者的分诊时间。然而，在普通病房住院的患者中，“0时”被定义为医生或护士识别脓毒症的时间，测量从“0时”到开始脓毒症集束化治疗（如补液、使用血管加压药）的时间间隔。应用晶体液进行补液，补液量由治疗的医生决定，但至少30ml/kg。记录前6小时内的补液量。记录最初和ICU住院3天期间使用的血管加压药种类。为了计算净液体平衡，我们收集了所有患者入住ICU前的入量和出量，以及直接入住ICU的患者最初24小时和48小时的出入量。多重耐药被定义为对三种或更多种抗菌药物的耐药。经验治疗的恰当性是根据药敏试验的结果或相关指南的建议来确定的。左室功能障碍被定义为在“0时”后24小时内超声测量射血分数小于或等于40%。

数据分析

排除标准：发生脓毒症前已使用血管加压药(n=5),脓毒症前已大量补液(n=12),未进行补液治疗(n=47),补液后未使用血管加压药(n=11),补液前使用血管加压药(n=45)(Fig.1).根据开始补液到使用血管加压药的时间间隔将患者分为两组：早期组（1小时内）和延迟组（超过1小时）.将两组间“0时”的临床和实验室指标以及疾病严重程度进行比较。主要预后指标补液后1小时内使用血管加压药与28天死亡率之间的关系。次要预后指标为收入ICU第3天两组间器官功能障碍的差异。

统计分析

使用Rsoftware或SPSSVersion25进行统计学分析。分类变量用带有百分比的数字表示，而连续变量用带有标准差的平均值或四分位数范围(IQR)表示。连续变量比较采用Studentt检验(参数值)和Mann-WhitneyU检验(非参数值)。分类变量的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。为了减少混杂变量(包括严重程度)引起的偏倚，我们在两组之间进行倾向评分匹配分析(1:1)，并根据年龄、Charlson合并症指数、初始SOFA评分和初始平均动脉压进行调整。使用Cox比例风险模型评估了在开始补液1小时内使用血管加压药对28天死亡率的影响。经单因素回归分析，将有意义(p0.10)的变量值纳入逐步cox回归分析。采用Kaplan-Meier分析获得生存曲线，组间生存差异采用广义Wilcoxon检验进行比较。在剩余的显著变量进行双向交互作用检验。双侧p值小于0.05被认为具有统计学意义。

结果

基本特征

研究期间共名患者被诊断为脓毒症(Fig.1)。其中感染性休克患者名，排除名，纳入名。初次液体复苏1小时内使用血管加压药的患者有名，剩余的名患者在1小时之后开始使用血管加压药。

Figure1.纳入患者流程图.T0代表“0时”。就诊于急诊科的患者，被分诊时即为T0。普通病房住院治疗的患者，T0为医生或护士识别脓毒症的时间。Tf代表液体时间，定义为开始初次补液的时间。

98.6%患者首选，1.4%患者首选多巴胺。两组间首次使用的血管加压药种类无显著差异。早期组患者初始SOFA评分高于延迟组(8.6vs6.2;p0.)。早期组的SAPS3评分有高于延迟组的趋势(80.5%vs76.8%;p=0.)。早期组慢性肾脏病病例所占比例有高于延迟组的趋势(12.0%vs6.9%;p=0.)。早期组的平均动脉压低于延迟组(53.9vs57.5mmHg;p0.)。早期组(n=)和延迟组(n=)在1：1倾向匹配后被充分平衡(表1)。两组间初始SOFA评分(7.1vs6.9)及初始血压(56.0vs56.4mmHg)无显著差异。所有匹配数据组的患者最初均接受去甲肾上腺素治疗。

入住ICU前感染性休克的治疗

早期组初次补液开始到使用血管加压药的时间中位数显著低于延迟组(0.3vs2.3hr;p0.)。早期组从T0到使用血管加压药的时间中位数也显著低于延迟组(0.8vs3.3hr;p0.;).初始6小时内补液量显著低于延迟组(33.4±21.0vs38.0±15.7mL/kg,p=0.;1.8±0.9vs2.1±0.8L,p=0.)。早期组入住ICU前的液体量和ICU前的液体净平衡也有降低的趋势(2Lvs2.5L;p=0.and1.5vs1.9;p=0.）。

ICU收治的患者

两组患者中收入ICU患者所占比例无显著差异(64.4%vs65.8%;p=0.)。早期组从T0到收入ICU的时间中位数更短(5.5vs7.8hr;p=0.)。ICU最初48小时内的液体量无显著差异。ICU前3天使用的血管加压药类型的唯一显著差异是第1天肾上腺素的使用率(12.8%vs6.0%;p=0.)和第3天多巴胺的使用率(0%vs2.7%;p=0.)。关于血管加压药使用时机对器官功能的影响，在ICU的前3天内，两组间血管加压药使用、心血管SOFA评分、需要肾替代治疗(RRT)或肾脏SOFA评分无显著差异。尽管有更多的复苏液体，但在ICU的3天中，机械通气(MV)的使用没有显著差异。此外，在ICU的前3天，两组患者各器官的SOFA评分没有显著差异。在ICU第3天的SOFA总评分，延迟组明显低于早期组(9.2vs7.7;p=0.;表3）同样，第3天的乳酸水平延迟组明显低于早期组(2.8vs1.7mmol/L;p=0.)。

临床结局

两组患者ICU期间急性呼吸窘迫综合征、心律失常、心脏骤停等医疗事件发生率无显著差异(表3)。两组患者ICU时间、住院时间、机械通气时间无显著差异。然而，28天死亡率(47.7%vs33.6%;P=0.)和住院死亡率(51.7%vs39.6%;P=0.)，早期组明显高于延迟组。

在单因素Cox分析中，早期使用血管加压药(风险比,1.59;95%可信区间,1.10—2.28;p=0.)，年龄(风险比,1.01;95%可信区间,1.00—1.03;p=0.)，初始SOFA评分(风险比,1.24;95%可信区间,1.18—1.30;p0.)，初始乳酸水平(风险比,1.13;95%置信区间,1.08—1.18;p0.)与28天死亡率显著相关。在多因素Cox分析中，早期血管加压药的使用(风险比,1.83;95%可信区间,1.26-2.65;p=0.)，初始SOFA评分(风险比,1.23;95%可信区间,1.16—1.30;p＜0.)和初始乳酸水平(风险比,1.09;95%可信区间,1.04—1.14;p＜0.)与28天死亡率显著相关。Kaplan-Meier曲线显示，早期使用血管加压药与较低的生存率显著相关(χ2=6.93;p=0.;图2)。

表1.

倾向匹配队列的基线特征

变量

早期组(n=)

延迟组(n=)

p

年龄

68.7±13.8

69.8±14.8

0.

性别

92(61.7)

88(59.1)

0.

体重指数,kg/m2

22.2±3.8

21.7±3.7

0.

序贯器官衰竭评分（SOFA）

初始

7.1±2.6

6.9±2.9

0.

ICU第1天a

10.0±3.6

9.9±3.3

0.

简化急性生理学评分3

78.8±17.2

77.8±14.7

0.

Charlson合并症指数

5.7±2.5

5.4±2.7

0.

合并症

糖尿病

45(30.2)

39(26.2)

0.

肝脏疾病

18(12.1)

14(9.4)

0.

慢性肾脏病

12(8.1)

12(8.1)

1.

心衰

9(6.0)

9(6.0)

1.

慢性阻塞性肺疾病

6(4.0)

5(3.4)

0.

脓毒症（来源）部位

肺

58(38.9)

57(38.3)

0.

腹部

49(32.9)

46(30.9)

泌尿系统

18(12.1)

24(16.1)

软组织

3(2.0)

5(3.4)

其它

21(14.1)

17(11.4)

收入科室

急诊医学科

(72.5)

(73.2)

0.

普通病房

41(27.5)

40(26.8)

转运患者

49(32.9)

41(27.5)

0.

初始血流动力学状态

平均动脉压,mmHgb

56.0±7.5

56.4±8.0

0.

心率,次/分

.4±24.9

.0±25.5

0.

呼吸频率,次/分

24.2±5.9

24.3±6.4

0.

左心室收缩功能,cn(%)

14(45.2)

13(37.1)

0.

初始乳酸,dmmol/L

4.4(2.8–6.7)

4.8(2.7–6.8)

0.

ICU收治,n(%)

96(64.4)

98(65.8)

0.

使用类固醇,n(%)

38(25.5)

38(25.5)

1.

最初合理抗生素应用,n(%)

(81.9)

(85.2)

0.

多重耐药病原体,n(%)

32(21.5)

39(26.2)

0.

a数据来自早期组(n=96)和延迟组(n=98)。

bT0后1小时内的最低血压。

c数据来自早期组(n=31)和延迟组(n=35)。

dt数据以中位数（四分位间距）表示。

数据以均数±标准差或数字(%)表示。

表2.

脓毒症集束（化治疗策略）中液体和血管加压药的集束依从性和时间线

变量

早期组(n=)

延迟组(n=)

p

3小时集束化治疗依从率(%)

84(56.4)

79(53.0)

0.

血管加压药时间线a

从开始补液到TV(小时)b

从T0到TV(小时)c

0.3(0.1–0.7)

0.8(0.5–1.2)

2.3(1.5–3.8)

3.3(2.1–5.4)

0.

0.

6小时内补液量(mL/kg)

33.4±21.0

38.0±15.7

0.

6小时内补液量(L)

1.8±0.9

2.1±0.8

0.

从T0到收入ICU(小时)a

5.5(3.3–11.9)

7.8(5.0–11.7)

0.

T0=0时,TV=血管加压药给药时间。

a数据用中位数（四分位间距）表达。其它数据用均数±标准差或数字(%)表示。

bThetimefluid定义为开始补液的时间。TV定义为开始使用血管加压药的时间。

cT0定义为急诊医学科分诊的时间或快速反应团队第1次识别脓毒症的时间。

表3.

两组间1小时液体冲击治疗到血管加压药应用时间间隔的临床预后对比

变量

早期组(n=)

延迟组(n=)

p

支持治疗,n(%)

机械通气

55(36.9)

50(33.6)

0.

肾脏替代治疗

30(20.1)

34(22.8)

0.

医学事件,n(%)

急性呼吸窘迫综合征

4(2.7)

9(6.0)

0.

心律失常

8(5.4)

10(6.7)

0.

心脏骤停

10(6.7)

12(8.1)

0.

ICU时长,天a

4(2–6)

4(2–9.3)

0.

住院时长,天a

10(2–25)

13(3–26)

0.

机械通气时间,天a

4(3–8)

5(3–13.3)

0.

ICU第3天的随访指标b

SOFA评分

9.2±4.8

7.7±3.8

0.

乳酸a

2.8(1.5–6.8)

1.7(1.2–2.9)

0.

28天死亡率

71(47.7)

50(33.6)

0.

ICU死亡率

40(41.7)

29(29.6)

0.

住院死亡率

77(51.7)

59(39.6)

0.

a数据以中位数（四分位间距）表示。

bD数据来自识别脓毒症后收入ICU第3天的早期组(n=82)和延迟组(n＝75)。

其它数据用均数±标准差或数字(%)表示。

讨论

初始补液1小时内使用血管加压药与感染性休克患者更高的死亡率相关。早期组补液量少于延迟组，但在识别感染性休克第3天，早期组器官功能及乳酸清除低于延组。如此表明，补液时迅速使用血管加压药可能对器官功能及早期存活是有害的，即便给予指南推荐的补液量。本研究与对早期使用血管加压药有害影响的传统担忧一致。早期应用血管加压药有可能通过减少静脉池增加（张力容积的）血容量来缓解低血容量。然而，血压升高可能掩盖了补液不足，而液体复苏不充分与死亡率相关。在低血容量时，由血管加压药引起的血管收缩可进行性加重组织低灌注和器官功能障碍。在我们的研究中，早期组在早期复苏期间补液量低于延迟组。随后，他们在ICU第3天的SOFA评分和乳酸水平较高。因此，在1小时内使用血管加压药可能会限制补液量或导致感染性休克的器官恢复不良。还需要进一步的对照试验来研究血管加压药使用时机对正常血容量患者的影响。

早期液体复苏仍是感染性休克治疗的基础。拯救脓毒症运动(SSC)指南强烈建议对感染性休克患者和血乳酸水平升高的患者快速静脉输注至少30ml/kg的晶体液。液体复苏可增加心输出量，从而逆转病理性器官灌注不足。然而，液体过负荷可能会抵消感染性休克患者补液的好处。充足和有反应的液体量源于这个两难困境。在本研究中，早期组在最初的6小时内接受了超过30mL/kg的初始补液量和大约1.8L的晶体液，不少于SSC指南建议的补液量；相反，比最近美国一项真实工作中数据的研究报道更多。虽然延迟组补液量更多，容量过负荷的副作用，如第3天呼吸和肾脏SOFA评分恶化或对RRT、机械通气的需求,两组间并无显著差异。相反，延迟组在第3天呈现出更好的乳酸清除率和其它器官功能(表3)。考虑到血管加压药持续使用时间没有差异，这一结果可能归因于使用血管加压药前充分的液体复苏，而没有复苏液体相关的不良事件。这与之前一项研究发现的“非常早期使用血管加压药与不良预后相关”一致，这可能与评价液体反应性的指标依从性低有关。

图2.早期血管加压药组28天生存率Kaplan-Meier曲线。早期使用血管加压药与较低生存率显著相关(χ2=6.93,p=0.)。

这些数据与近期一项表明感染性休克患者非常早期使用血管加压药具有临床获益的研究结果不一致。在那项研究中，早期使用血管加压药组的液体复苏量和累积量更少,但对28天死亡率的影响更好。其中一个原因是患者没有显示完全平衡的基线容量状态。延迟组使用血管加压药时，中心静脉压倾向于低于极早期组(极早期vs延迟中位数[四分位间距],11[7-13]vs6[4-9];p=0.09)。由于没有对液体反应性进行动态评估，尚不清楚两组之间的液体反应性是否存在差异，但延迟组在开始使用血管加压药时的液体复苏可能并不充分。此外，与Ospina-Tascón等报道的患者相比，我们患者的初始乳酸水平相对较高，这表明我们患者的组织灌注较差(中位数[四分位间距]，2.4[1.5-4.5]vs4.5[2.8-6.7])。这种差异也可以归因于两项研究之间不同的人口特征。我们的人群相对年龄较大，体重较轻(中位数[四分位间距]，年龄64[52-74]vs72[60-79.3]岁;体重69[58-77]vs58[50.5-65.3]kg)。这些患者在完成补液之前，早期使用血管加压药可导致目标血压升高，因此液体复苏受限。

我们的研究存在一些局限性。首先，不同于RCT，倾向评分分析中可能存在未测量的混杂变量，从而导致结果偏倚。然而，我们对倾向匹配患者进行了Cox风险比例分析，以尽量减少潜在混杂变量的影响。即使在调整了多种可能的变量后，早期使用血管加压药仍与死亡率有关。其次，临床实践医院员工特点的差异可能是解释这些结果的混杂因素。然而，本研究采用严谨的研究方案和数据收集，以统一数据质量，淡化医疗实施的异质性。第三，本研究的发现来医院。因此，在不同的临床环境下，医院，应谨慎解释。

只收集ICU患者的器官衰竭进展和乳酸水平数据。普通病房的患者最初的液体复苏和使用血管加压药后能够迅速稳定，未进行液体量或净液体平衡的评估。两组患者最初的器官功能障碍都并不严重,但收入ICU的亚组SOFA评分在短时间内迅速恶化(中位数,6小时)(表1)。尽管有上述局限之处,数据显示，在开始补液1小时内使用血管加压药可能导致液体复苏不充分,导致器官衰竭加重和死亡率增加。需要进一步的研究来确定充分液体复苏的患者启动血管加压药的最佳时间。

感染性休克患者在第1次液体复苏1小时内使用血管加压药与较高的28天死亡率和器官功能障碍有关。早期无条件使用血管加压药对所有感染性休克患者都是有害的。然而，关于血管加压药使用和液体复苏的最佳时机还需要进一步的随机对照研究。

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