高氧血症可能会增加危重病人的器官功能障碍，但最佳氧合指标尚不清楚，而PaO2的正常低值与正常高值相比是否能降低危重患者全身炎症反应综合征（SIRS）的器官功能障碍。本文将来自4个中心的名ICU的SIRS患者随机分为PaO2正常高值组和正常低值组，以SOFARANK为主要终点，评价了两组间器官功能障碍是否有统计学差异。

该论著于年9月发表在JAMA。

PMID:

DOI:10./jama..

01

前言

重症监护病房（ICU）经常以大量吸氧来治疗或预防低氧血症。多年来，氧气一直被认为具有良好的效果。然而，一项以年至年数据的观察研究显示，PaO2与死亡率之间呈U型关系，从而引发了关于危重患者最佳氧合目标的争论。

高氧血症的潜在负面影响包括肺毒性、扩大缺血再灌注损伤和全身血管收缩所致的器官灌注减少。这些影响可能损害而不是改善组织氧运输。当然，高氧血症也可能存在益处，如全身血管收缩可抑制SIRS患者的血管舒张，使血流重新分布到器官。高氧血症也可能具有抗菌作用。

本试验的目的是研究在全身炎症反应的危重患者中，PaO2的正常低值与其正常高值（避免毒性FiO2值）相比是否能改善器官功能。

02

方法

该多中心RCT试验于荷兰的1医院（阿姆斯特丹UMC，VUmc所在地）和3医院进行，并经伦理委员会通过和监督。在患者或其法定代表人入院后1天内获得书面同意。

?入排标准

纳入标准：1）年龄≥18岁；2）预计住院≥48小时；3）存在全身炎症反应综合征（定义为≥2个阳性SIRS标准）。

排除标准：（1）择期手术后入院；（2）已知肺动脉高压世界卫生组织III或IV级；（3）根据柏林标准诊断的严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；（4）妊娠；（5）严重慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病全球倡议，III/IV级）；（6）拒绝插管；（7）一氧化碳或氰化物中毒或高铁血红蛋白血症；（8）镰状细胞病；（9）已知的心脏右向左分流。

?随机化原则

患者在ICU入院时立即进行筛查。通过基于网络的随机分组，将符合条件的患者按年龄（50岁、50-70岁和70岁）、性别和入院原因（医疗、手术或创伤）分层，以1:1的比例随机分为目标PaO2正常低值组或正常高值组。

?干预措施

给氧的PaO2目标：正常低值目标范围为8至12kPa，正常高值则为14至18kPa。如果患者采用机械通气，则通过调整FiO2（通过呼吸机、鼻导管、氧气面罩或高流量氧气治疗）和/或呼气末正压（PEEP）达到目标PaO2。除非临床另有需要，否则为达到目标PaO2，FiO2最大为0.60，PEEP最大为10cmH2O。机械通气期间俯卧位、从氧气面罩改为无创机械通气以及插管仅在临床适应症下进行，而非为达到试验的PaO2目标而进行。根据参与中心的标准操作，在涉及上呼吸道的操作时，如气管造口术或支气管镜检查，可使用临时措施增加氧合。这些与研究目标的偏差都被限制在尽可能短的时间内。医院的常规操作采集动脉血样。当患者不在目标范围内时，调整给氧量，并在15分钟后复测动脉血气。

干预在入ICU后12小时内开始，并一直持续到第14天、ICU出院或死亡。计算PaO2、动脉血氧饱和度（SaO2）、SpO2和FiO2的时间加权值。

?主要终点

主要终点是SOFARANK，即根据第1天至第14天的累积每日增加的非呼吸性SOFA评分进行排名。

每日SOFA得分计算为每个器官系统的最高得分总和，但不包括呼吸系统，因为可能存在PaO2/FIO2畸变，再计算每位患者的前14天的每日SOFA总分减去基线SOFA得分总和。出院（从出院之日起）计算为0减基线得分，死亡（从死亡之日起）计算为最高分20减基线得分。由此得出的每日累积增量得分用于对参与者从器官衰竭快速改善（最低得分）到器官衰竭恶化和死亡（最高得分）进行排名。给定一个基线得分，早期器官功能改善的得分比晚期改善的得分低（更好），而晚期改善的得分又比器官功能恶化的得分低。死亡结果的得分最高，但高基线的死亡得分比低基线的死亡得分更优。死亡为最高分数，以避免生存偏差。

临床医生无法直接解释主要终点的绝对值和相对值的变化。相反，主要终点旨在与死亡率相关，并对影响死亡率的治疗作出反应。总之，SOFARANK综合反映了器官衰竭负担、死亡率和14天以上的住院时间，与试验登记时的基线器官功能障碍相平衡。

?次要终点

?不良事件

记录了以下严重不良事件：入ICU后新发心肌梗死、入ICU的新发中风、入ICU24小时后需要肾脏替代治疗的肾衰竭、需要俯卧位以及新发严重肝衰竭。

?统计分析

通过统计计算，本试验建议的总样本量为名患者，该样本量检测效应的能力为85%。在纳入名和名患者后，对两个方向的结果差异进行了中期分析。使用SPSS统计软件包（SPSSInc）和R语言进行统计分析。

连续正态分布数据作为SDs平均值报告，其他连续数据用中位数和四分位数范围（IQR）。根据随机分组对两个治疗组进行比较。主要终点为对结果进行排名的工具，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。作为事后分析，主要结果通过分层变量（地点、入院原因、年龄分层和性别）进行调整。次要结果采用Fisher精确检验（以优势比报告）和Wilcoxon秩和检验（以中等差异报告）进行比较。死亡率随时间变化采用Kaplan-Meier曲线进行评估，并采用Cox比例危险模型进行比较。

03

结果

?受试者

研究筛选了从年2月到年1月的名患者，其中人符合入组标准，并行随机分组。名参与者取得了知情同意（PaO2正常低值组名，PaO2正常高值组名；见图1）。没有患者失访，也没有丢失基线值或终点数据。两组的基线特征具有可比性（见表1）。PaO2正常低值组从ICU入院到入组的中间时间为4.0小时（IQR，1.5-7.1），PaO2正常高值组为4.0小时（IQR，2.1-7.0）。

图1受试者筛选、随机化及流向

表1受试者基线特征

?氧合情况

与正常高值组（12.8kPa[IQR，10.9-14.9kPa]）相比，正常低值组（10.8kPa[IQR，9.8-12.0kPa]）的平均PaO2显著更低。正常低值组的时间加权平均动脉血氧饱和度SaO2、经皮氧饱和度SpO2和吸入氧浓度FiO2显著更低（P0.）。测出轻度低氧血症在PaO2正常低值组中更为常见（1.9%vs1.2%；中位数差异为0.73[95%CI，0.30-1.20]；P0.），但对于重度低氧血症两者无显著差异。测出高氧血症在PaO2正常高值组更为常见。

图2给出了两组在第1天至第15天的平均PaO2值，除第12天外，正常低值组在所有天的平均PaO2值均显著较低。

图2第1天到第15天ICU受试患者PaO2的情况

?主要终点

SOFARANK得分中位数：正常低值组为?35分（IQR，?63到0），正常高值组为?40分（IQR，?76至?4.5）（中位数差异，10[95%CI，0-21]；P=0.06；见图3）。分层变量的调整并未改变主要终点的治疗效果。

?次要终点

与SOFA评分相关的次要终点在PaO2正常低值组和PaO2正常高值组之间没有显著差异（见表2）。调整后的和未调整的SOFARANK结果表明，两个治疗组之间没有显著差异。对于其他与SOFA无关的次要终点，PaO2正常低值和正常高值组之间没有显著差异（见表2）。在机械通气持续时间、ICU住院时间或从纳入到第90天的死亡率方面也没有显著差异。

表2主要终点、次要终点及不良事件情况

?不良事件

急性肾功能衰竭发生在PaO2正常低值组有20例（10%），正常高值组有21例（11%），急性心肌梗死正常低值组6例（2.9%），正常高值组7例（3.6%）（见表2）。

04

讨论

此项多中心随机对照试验，纳入了名有≥2个SIRS标准的危重患者，使PaO2目标值为正常低值（8-12kPa）与正常高值（14-18kPa）治疗并没有显著降低14天的器官功能障碍。90天死亡率、机械通气持续时间或ICU住院时间也无显著差异。

基于当前的临床实践，且要避免严重高氧血症潜在的有害影响，将达到正常高值的FiO2限制在0.60以下，然而早期的试验并没有报道FiO2达到高氧目标的上限。与其他两项试验类似，我们主要以PaO2为靶点来评估氧疗。PO2差是氧从动脉血液扩散到组织的驱动力。由于PaO2和SpO2之间的关系不是线性的，而是S形的，SpO2的微小差异可能与PaO2的较大差异一致。因此，与SpO2目标相比，PaO2能更精确地进行氧合滴定，尽管理论上需要更多的血液取样。

先前的试验表明低氧目标组的结果更为有利，或者低氧和高氧目标之间没有显著差异。发现低氧更优的两项试验均提前终止。其中一项为Oxygen-ICU试验，其在纳入名患者后，由于低氧组的死亡率明显较低被提前终止。而另一项HYPERS2S试验中，将机械通气的脓毒症患者随机分为SpO2为%组和88%至95%组，由于高氧血症组死亡率过高而提前停止，但未达到统计学意义。

本项研究之前的两项最大的随机对照试验没有发现低氧和高氧目标之间死亡率的显著差异。ICU-ROX试验将名机械通气患者随机分为基于SpO2的不同氧合组，未发现无呼吸机天数或生存率有显著差异。HOT-ICU试验将例相对严重的急性低氧性呼吸衰竭患者随机分为8kPa和12kPa两组。在该人群中，平均基线FiO2为0.70，基线PaO2:FIO2比率约为mmHg，两组之间没有显著的死亡率差异。

最近针对ARDS患者的LOCO2试验，将目标PaO2设为低氧组（7.3至9.3kPa）和高氧组（12至14kPa），因低氧组有5例肠系膜缺血而提前停止，而高氧组无一例发生。低氧组的90天死亡率明显较高。然而，样本量更大的HOT-ICU试验没有发现严重不良事件的重大差异，包括肠系膜缺血（低组：2.2%，高组：2.0%）。

一项比较急症患者（大多因中风或心肌梗死入院）的低氧治疗与高氧治疗的荟萃分析显示，低氧治疗的死亡率显著降低。该荟萃分析中的大多数研究使用固定的FiO2，没有特定的氧合目标，干预的持续时间相对较短。该研究表明，高氧疗法增加了急症患者的死亡率，但没有确定具体的氧合目标。

本试验对有全身炎症反应的危重患者进行了研究，结果显示，与正常低值组相比，正常高值组的非呼吸性器官衰竭的缓解率有所提高，但无统计学差异。在PaO2正常低值组中，低氧血症的发生率有轻微但显著的增加，但在PaO2正常高值组中，高氧血症的发生率有更大的增加。在LOCO2试验中，59%的低氧组患者出现PaO2低于7.3kPa的情况。在HOT-ICU试验中，低氧血症的次数没有报道。不能排除正常高值氧合目标可能与器官功能改善有关，因为组织水平的氧输送得到改善。或者，高氧血症诱导的全身性血管收缩可能会抵消SIRS诱导的血管麻痹，从而导致循环向重要器官的有利再分布。将FiO2限制在0.60或许能最小化肺直接氧化毒性引起的不良反应。总之，低氧血症和高氧血症的影响平衡尚不清楚。包括本研究在内，研究轻度高氧血症和正常氧血症靶点的大量试验均尚未证明其对结果的确切影响。高氧血症的影响可能比假设的要小（检测可能非常小的影响是目前正在进行的Mega-ROX试验[UMIN]的目标），或者仅在更极端的高氧血症值下才出现。

本研究的主要优点：1）在1个学术ICU和3个非学术ICU筛选纳入患者，并由一名独立的质控员时常质控所有参与中心；2）主要终点（SOFARANK）是新颖的，虽然临床解释困难，但它是专门设计来避免替代终点和竞争风险的错误。“替代悖论”发生在以疾病为导向的结果（如SOFA评分）未能获得以患者为导向的结果（如死亡率）一致的治疗效果时，即使这两种结果密切相关。SOFARANK的SOFA轨迹已被证明能够捕捉治疗对死亡率的影响并避免这一悖论。简单的SOFA终点，如随机分组后固定一天的得分，不能满足这一标准。死亡和出院的竞争风险可能导致看似直接的SOFA终点无效，并使研究结果难以解释。例如，死亡率的增加可以反而提高平均SOFA终点。然而，SOFARANK的绝对值没有可直接解释的临床意义。终点的设计完全是建立在干预会影响器官衰竭的假设，以及考虑死亡和出院的竞争风险。

这项研究仍存在局限性。首先，如果治疗医生认为有必要，两组都允许使用短暂的高FiO2，这可能会减弱两组之间的治疗对比度。其次，入组前的PaO2水平也可能降低了两组之间氧合差异的影响。第三，FiO2仅因有临床指征时可增加到0.60以上，并非为达到目标PaO2。虽然正常低值组和正常高值组的平均PaO2值之间的差异具有统计学意义，但正常高值组的平均PaO2值低于目标范围。这限制了关于正常高值PaO2目标安全性的推断。第四，该研究旨在检测主要终点的0.33-SD差异，但对器官功能障碍的真正影响可能较小。

05

结论

在≥2个SIRS标准的危重病患者中，使用较低的正常PaO2靶点与较高的正常PaO2靶点进行治疗，并没有显著降低器官功能障碍。然而，可能实际不同氧合疗效影响比假设的要小，限制了本研究的检测效能。

HuashanNICU