在有创通气期间减轻机械性肺损伤是提高急性呼吸窘迫综合征（ARDS）生存率的最广泛接受的方法。虽然低潮气量（VT）已证明是有益的，但滴定呼气末正压（PEEP）的临床益处（如果有的话）尚不清楚。

仅气道压力可能不足以指导ARDS中的肺保护性PEEP滴定。胸壁和腹部对危重病人的胸膜压力和呼吸系统力学造成不可预测的影响。因此，即使是给定的PEEP也会导致不同患者的肺部收缩和扩张程度明显不同。

区分肺部与胸壁力学需要考虑跨肺压（PL=气道压力减去胸膜压力），即肺部压力差。现代呼吸机可以很容易地测量气道压力，而胸腔压力可以通过食管测压法使用位于胸腔段食管的气囊导管来估算。

在先前的单中心随机试验（EPVent）中，将食管压力（PES）指导的PEEP滴定与使用经验高PEEP-FIO2表机械通气进行比较。在该试验中，PES指导的PEEP滴定与更高的PaO2：FIO2，更高的呼吸系统依从性和生存期改善相关。然而，EPVent是在一个单一的中心进行的，纳入了任何严重程度的ARDS患者，并使用了比最近一些试验中使用的PEEP更低的通气策略，并且随后对严重ARDS进行了荟萃分析。因此，进行EPVent-2试验以检验这样的假设：调整PEEP以实现正PL比使用经验高PEEP-FIO2表的管理更有效。

方法

该研究是一项多中心随机试验，比较中度至重度ARDS患者使用PES指导的PEEP滴定机械通气与使用经验性的高PEEP-FIO2表指导的机械通气。该试验招募了美国和加拿大的14家医院的参与者。试验方案和统计分析计划先前已发布，并在补充1中提供。医院的审查委员会批准了该研究。研究参与者或合法授权的代理人以书面形式提供知情同意，或者在当地审查委员会允许的选定地点，在书面同意不可行的情况下通过电话口头提供知情同意。

患者

年龄在16岁或以上，中度至重度ARDS（PaO2：FIO2≤mmHg）在过去36小时内发病的患者符合入组条件。从满足所有4个柏林定义标准的那一刻起定义ARDS发病。患者有食管器械或高PEEP的禁忌症被排除在外，以及补充2中的附录1中列举的其他原因，并在图1中进行了总结。

使用随机排序算法将登记患者按1：1比例随机分配至PEEP滴定策略，最大允许偏差为6.5％（PASS样本量软件，NCSS）。通过网络软件使用平均随机化方案进行随机化。

两个治疗组共有的实验方案

在获得基线测量值后，进行单次肺复张操作，包括在35cmH2O的高压下保持呼吸30秒。然后根据方案调整呼吸机设置（表1）。

在吸气末期和呼气末呼吸的平台基线时测量PL，并且在开始研究之后至少每天一次测量PL。在这些测量过程中记录气道和食管压力波形，并上传到中央储存库，由核心实验室进行独立的质量控制。镇静，神经肌肉阻滞和复苏由治疗医师决定。呼吸机撤离由实验方案指导。实验终止的指标是：患者继续实验方案28天或自主呼吸无需呼吸机协助，方案失败（难治性低氧血症或酸血症，定义如下），出于安全原因退出实验，中途撤销同意书，出院或死亡。

PES指导的PEEP组

每天至少对PEEP进行一次评估，并根据需要进行调整，以使呼气末PL维持在0至6cmH2O之间，确保PEEP不低于或超过PES估计的胸膜压力。使用经验PL-FIO2表（表1），目标是维持氧合目标的最低PL-FIO2组合。

为减少肺过度膨胀，如果吸气末PL超过20cmH2O，则VT降至4mL/kg预测体重（PBW）。对于严重的呼吸困难或酸血症，VT可以增加至高达8mL/kgPBW，前提是吸气末PL仍为20cmH2O或更低。

一旦患者耐受至少24小时呼气末PS为0，FIO2为0.5或更低时，转为撤机方案，PEEP和FIO2逐步降低，PL不予考虑（补充1）。

经验性PEEP-FIO2组

使用经验表中最低的PEEP-FIO2组合来调整PEEP，并保证氧合目标（表1）。经验表是最近的OSCILLATE试验的对照组中采用的。PEEP-FIO2的选择禁止与PES组（实验组）的交叉。治疗小组未得知此组患者的PL测量结果，无法以PL为依据选择PEEP。为减少肺过度膨胀，如果气道压力超过35cmH2O，则VT可降至4mL/kgPBW，这是近期ARDS试验使用的阈值范围。对于严重的呼吸困难或酸血症，VT可以增加至高达8mL/kgPBW，条件是气道平台压保持在35cmH2O或更低。

主要结局指标：预先确定的主要结局指标是一个秩和综合得分（倾向性评分），其中包括28天内死亡和无机械通气的天数，计算方式：死亡是比呼吸机天数减少更差的结果。无机械通气的时间计算为从成功撤机到研究第28天之间的天数。每位患者与研究中的其他所有患者进行比较，并为每一对比较分配一个分数（平局：0，胜利：+1，失败：-1）。如果一名患者存活而另一名患者没有存活，则分别为该对分配+1和-1的分数。如果成对比较中的两个患者都存活，则分配的分数取决于哪个患者有更多的天数没有机械通气：成功撤机天数更长的患者得分为+1，而天数较少的患者得分为-1。如果两名患者都存活并且与呼吸机关闭的天数相同，或如果两名患者都死亡，那么他们两人的成对比较都被评0分。对于每位患者，将所有成对比较的得分相加，得到每位患者的累积得分。通过Mann-Whitney检验对治疗组之间的这些累积评分进行排序和比较。

效应大小被报告为更有利结果的概率，也称为概率指数，其描述了从一个治疗组中随机选择的个体将比从另一组中随机选择的个体具有更高分数（更有利的结果）的估计概率。对于非参数Mann-WhitneyU检验，更有利结果的概率在数学上等于特征曲线下的面积。

次要结局指标：预先指定的次要结局指标包括：28天，60天和1年的死亡率;到第28天的无呼吸机辅助呼吸天数，28天和60天的重症监护病房（ICU）和住院时间；实验计划失败需要救援治疗;1年的机体功能状态。ICU在60天的停留时间相关收集的数据不足。肺损伤的血浆生物标志物，一个预先指定的次要结局指标，因为尚无结果所以此处未报告。几种呼吸生理测量的差异被预先指定为次要结局指标（补充2中的附录1）。

安全结局指标：预先指定的安全性终点包括到第28天的无休克日（需要血管加压剂），气胸，支气管胸膜瘘，任何气压伤，在最初28天内需要肾脏替代治疗的急性肾损伤，以及任何其他严重不良事件。休克被定义为接受任何血管加压剂或收缩力输注，转出ICU的患者被认为是无休克的;另外，以与上述无呼吸机天数相似的方式计算无休克天数。气压伤的定义是存在气胸，纵隔气肿，皮下气肿或支气管胸膜瘘。接受长期透析的患者被排除在确定急性肾损伤之外。尽管列为原始方案中的安全结局指标，但未收集有关液体平衡的数据。

数据分析

使用来自先前EPVent试验的估计值，7估计名患者的样本提供85％的功率以检测主要排名的复合结果的显着差异，双侧α为0.05。样本量计算假设经验性PEEP-FIO2的28天死亡率为30％，PES指导的PEEP为20％。没有机械通气的天数分布分为两个阶段。首先，使用经验性PEEP-FIO2假设0天无机械通气的患者比例为10％，PES引导的PEEP为15％，反映了更大比例的患者活着但仍然在第28天接受机械通气。PES指导的PEEP组。其次，假设剩余的非零值分别正态分布，平均（SD）分别为13（6.5）和15（6.5）天，无机械通气，分别采用经验性PEEP-FIO2和PES引导的PEEP。

根据随机化组进行初步分析。从中撤回同意的患者被排除在所有分析之外。描述性统计数据表示为数字（百分比），平均值（SD）或中位数（四分位数间距[IQR]）。使用线性混合模型分析研究方案中从第1天到第7天的呼吸生理测量值的差异，将治疗组，时间和组-时间相互作用作为具有随机截距和非结构化协方差矩阵的固定效应。这些模型的主要兴趣在于，通过考虑治疗组的固定效应评估，在方案的前7天，生理措施是否平均不同。还评估了由组间时间相互作用评估的治疗组随时间的变化是否不同。进行事后分析以评估初始的方案PEEP可能有多大的差异超过2cmH2O，考虑到患者观察到的FIO2，该患者被分配到另一个治疗组。

使用Mann-WhitneyU检验比较秩和排序主要终点，并使用如上所述的更有利结果（概率指数）的概率描述效应大小;根据New